JNR 2017 – Table ronde sur les JAK inhibiteurs

Baricitinib (bari), mécanismes d’action

La PR se caractérise par un déséquilibre du réseau des cytokines qui ont un effet pro-inflammatoire (comme le TNF) et celles qui ont un effet anti-inflammatoire (comme IL10 et IL 23). Le traitement de la PR vise à restaurer l’équilibre défaillant. On peut libérer la cytokine dans le milieu extracellulaire, et la bloquer avec un anticorps monoclonal. On peut aussi synthétiser des protéines de fusion, ce que l’on fait avec l’étanercept par exemple. On peut agir au niveau du récepteur, inhiber le signal de transduction entre la membrane cellulaire et le noyau, et neutraliser la transcription des gènes. Les principales kinases des voies de signalisation intracellulaires ont été explorées ces dernières années : l’inhibiteur de la voie P38 mab-kinase, l’inhibiteur de tyrosine kinase (TYK), les inhibiteurs de la voie NFkappaB qu’on utilise lorsqu’on prescrit des corticoïdes et, plus récemment, des inhibiteurs de la voie des janus kinases JAK/STAT.

Ceux-ci agissent sur la voie de transduction du signal. Un groupe de cytokines comprend l’IL2, l’interféron gamma, l’IL6, l’IL12, l’IL23. Il existe des récepteurs membranaires qui ne peuvent être le siège d’une phosphorylation, et qui doivent faire appel à des cytokines présentes dans le cytoplasme, comme les JAK, capables de phosphoryler d’autres protéines. Les JAK sont impliquées dans la transduction des signaux intracellulaires provenant de récepteurs membranaires pour les cytokines et les facteurs de croissance, dans l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire. Dans la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STATs), qui stimulent l’expression des gènes dans la cellule. Le bari module ces voies de signalisation par inhibition partielle de l’activité enzymatique de JAK1 et de JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l’activation des STATs. De nombreux mécanismes interviennent en fonction des différentes protéines mises en jeu ; au niveau intracellulaire, par exemple, existe une protéine (SOCCS), qui supprime le signal des cytokines ; par ailleurs, existent des molécules susceptibles de phosphoryler ou de déphosphoryler les cytokines. Toutes ces actions sont soumises à de nombreux mécanismes de régulation.