JNR 2018 – SYMPO LILLY – Les JAK inhibiteurs : une nouvelle classe thérapeutique dans la PR

Les JAK inhibiteurs : une nouvelle classe thérapeutique dans la PR ; quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

D’après la communication du Pr Alain Cantagrel (Toulouse)

Les inhibiteurs de JAK constituent une nouvelle famille de thérapies, dont il convient de définir la place dans la stratégie de traitement des rhumatismes inflammatoires, alors que nous disposons d’un arsenal déjà riche en traitements aussi bien conventionnels que biologiques.
Il existe sept voies principales de signalisation intracellulaire : certaines sont bien connues, comme celle qui régit la production du TNF alpha, ou la voie P4C qui commande la production d’IL1. La voie qui nous intéresse aujourd’hui est celle dite JAKSTAT. Il s’agit d’un système assez complexe, comprenant quatre enzymes (kinases JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2) et sept protéines dites STATS qui permettront la signalisation. Ce système concerne finalement un très grand nombre de cytokines intervenant dans l’immunité. Il s’adapte en fonction de son niveau d’intervention, grâce à sa capacité de combiner d’un côté deux protéines, de l’autre deux cytokines. Comment fonctionne le système ? De manière relativement simple, au niveau du site enzymatique de la kinase arrive l’ATP donneur de phosphore, sur lequel vient se fixer le substrat, à savoir la protéine STAT. Le rôle de l’enzyme est de transférer le phosphore sur la protéine STAT. L’association de cette protéine avec une autre du même type donne un dimère phosphorylé qui va transmettre le signal. Tous les inhibiteurs de JAK fonctionnent de la même façon, en bloquant le site de l’ATP et en empêchant la phosphorylation.

Des inhibiteurs aux actions variées

La famille des inhibiteurs de JAK est largement appelée à s’étendre, puisqu’il y a actuellement plus de 10 molécules en cours de développement. Ces différentes molécules ont des actions préférentielles sur les différentes isoformes de l’enzyme : ainsi, le baricitinib est, même à dose faible, un excellent inhibiteur de JAK 1 et JAK 2, alors qu’il lui faut des concentrations 100 fois supérieures pour inhiber JAK 3, et 10 fois supérieures pour l’inhibition de TYK 2. Chaque inhibiteur a ainsi sa propre personnalité, avec des modes d’action et des sites d’action différents. L’effet sur les JAK s’accompagne d’une action sur les cytokines. Là encore, chaque inhibiteur dispose d’un mode d’action différent, qui n’est pas encore totalement expliqué. Pour cette raison, nous devons envisager la place thérapeutique pour l’ensemble de la classe de manière globale.
Elle peut être définie à partir de six éléments différents :
– l’efficacité des molécules,
– la tolérance des mêmes molécules,
– la facilité d’emploi du produit,
– les AMM des produits et l’avis de la transparence,
– la recommandation des sociétés savantes,
– et enfin le prix des produits.