Polyarthrite rhumatoïde

1) Un nouveau facteur d’environnement impliqué dans la polyarthrite rhumatoïde

Jusqu’à l’ACR 2016, les deux facteurs environnementaux impliqués dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde (PR) les mieux documentés étaient le tabac et la bactérie Porphyromonas gingivalis participant aux parodontopathies. Cette bactérie était considérée comme la seule du monde vivant disposant de la Porphyromonas gingivalis peptidylarginine déiminase (PPAD), une enzyme capable de citrulliner des protéines à leur extrémité C-terminale. La citrullination des peptides par cette peptidylarginine déiminase (PAD) endogène conduirait à la rupture de tolérance vis-à-vis des peptides citrullinés et à l’activation du système immunitaire, responsable de la production d’anticorps anti-protéines citrullinées ou ACPA. Au cours de la première session plénière du congrès américain ACR 2016 à Washington, Konig et al. ont présenté une nouvelle relation entre le parodonte et la PR. Ils ont comparé les citrullinomes (ensembles des protéines citrullinées) de liquides gingivaux craviculaires (sécrétés au niveau du sillon antérieur de la gencive) et de liquides synoviaux de patients ayant une PR avec une parodontopathie, et ceux de sujets sains. Ils ont ainsi démontré une hypercitrullination des protéines (actine, apolipoprotéine A1, vimentine, histone H1x, histone H2 etc.) chez les patients ayant une PR avec une parodontopathie. Le profil protéique des liquides gingivaux correspondait à celui des liquides synoviaux. Toutefois, les peptides étaient davantage citrullinés à leur extrémité N-terminale, suggérant une citrullination induite par une PAD endogène. Ces citrullinomes correspondaient également à ceux de nombreuses espèces bactériennes : Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra, Prevotella intermedia, Staphylococcus intermedius, etc. Mais, contrairement à toutes les autres espèces bactériennes, seule la bactérie Aggregatibacter actinomycetemcomitans est capable d’hypercitrulliner les protéines des polynucléaires neutrophiles (PNN) et d’induire la nétose, c’est-à-dire la libération des peptides citrullinés en dehors des PNN. Lorsque les bactéries Porphyromonas gingivalis étaient mises en contact avec les PNN, elles n’induisaient pas de citrullination des peptides. Par ailleurs, cette bactérie sécrète une leukotoxine A (LtxA) fortement exprimée dans les parodontopathies et connue pour se fixer sur le récepteur LFA‑1. L’hypercitrullination des PNN est fortement corrélée aux sécrétions de LtxA. La fixation de LtxA sur le récepteur LFA1 conduit à la formation de pores dans la membrane cellulaire, à l’origine d’une activation des PAD (entrée de calcium dans le PNN pour activer la PAD endogène). Ceci aboutit à la citrullination de protéines au sein des PNN et à la nétose des PNN, libérant ainsi des protéines citrullinées dans le milieu extra cellulaire. Environ 47 % des patients atteints de PR étaient exposés à Aa, comme en témoignait la présence d’anticorps anti-Aa et d’anticorps anti-LtxA. Pour savoir si la citrullination induite par Aa pouvait être à l’origine d’une réponse auto-immune dans la PR, les auteurs ont recherché une association entre la présence d’anticorps anti-LtxA et d’auto-anticorps de la PR (FR et ACPA). L’association entre ACPA et/ou FR et l’exposition à la LtxA provenant d’Aa était conditionnée par la présence de l’épitope partagé. Ce travail montre les relations complexes entre les parodontopathies induites par Aa et la PR. La bactérie Aa serait responsable de la citrullination des peptides au niveau des gencives affectées de parodontopathies chez les patients avec une PR, à l’origine d’une réponse auto-immune chez des patients ayant un terrain génétique prédisposé. Aa sécrèterait la LtxA à l’origine de l’hypercitrullination des protéines du PNN et de la nétose, libérant ainsi de nombreux auto-antigènes citrullinés reconnus par les LT auto-réactifs responsables de la rupture de tolérance vis-à-vis des protéines citrullinées (Fig. 1).