Hydroxychloroquine et COVID-19 : pour ou contre ?

1/ La partie n’est ni finie, ni gagnée…

Par Pr Arnaud Constantin

Au 24 avril 2020, on dénombre sur le site ClinicalTrials.gov plus de cent études cliniques évaluant l’efficacité préventive ou curative de l’hydroxychloroquine (HCQ), en monothérapie ou en association, chez des individus à risque, ou chez des patients ambulatoires ou hospitalisés pour COVID-19.

En attendant les résultats de ces études, dans le contexte de débat passionné opposant les partisans et les détracteurs de l’HCQ dans la prise en charge du COVID-19, nous devons nous contenter d’analyser objectivement la méthodologie et les résultats des études cliniques disponibles à ce jour, dans l’ordre chronologique de leur publication en ligne.

Dans une étude chinoise, publiée en ligne le 6 mars 2020 (1), dont seul le résumé est disponible en anglais, Chen et al. (Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai) ont évalué l’impact d’un traitement par HCQ (400 mg/j, J1-J5) en complément du traitement conventionnel (groupe HCQ), comparativement au seul traitement conventionnel (groupe CONV), sur la négativation à J7 de la PCR SARS-CoV-2 sur un nouvel écouvillonnage pharyngé (critère principal), chez 30 patients (randomisation 1:1) hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2 (PCR+).
Au 7^e jour, la PCR SARS-CoV-2 était négative chez 13/15 (86,7 %) patients du groupe HCQ et chez 14/15 (93,3%) patients du groupe CONV (p > 0,05).
Les résultats de cette étude contrôlée ne sont pas en faveur de l’efficacité de l’HCQ sur la clairance virale du SARS-CoV2. Cependant, les autres traitements antiviraux reçus par les patients des deux groupes et l’impossibilité d’accéder à l’intégralité de cet article en anglais compliquent l’interprétation des résultats de cette étude.

Dans une étude française, publiée en ligne le 20 mars 2020 (2), Gautret et al. (IHU-Méditerranée Infection, Marseille) ont évalué les effets d’un traitement par HCQ sur la négativation à J6 de la PCR SARS-CoV-2 sur un nouvel écouvillonnage naso-pharyngé (critère principal). Vingt-six patients hospitalisés à Marseille pour une infection à SARS-CoV-2 (PCR+) ont reçu de l’HCQ (600 mg/j, J1-J10) en complément du traitement conventionnel (groupe HCQ), 16 patients hospitalisés dans d’autres villes du sud de la France pour une infection à SARS-CoV-2 (PCR+) n’ayant pas reçu d’HCQ ont servi de contrôles (groupe CONV). Six des patients du groupe HCQ ont par ailleurs reçu de l’azithromycine (AZI, 500 mg J1, 250 mg J2-J5), sous couvert d’une surveillance électrocardiographique.
Six des 26 patients du groupe HCQ n’ont pas été évaluables à J6 (3 transferts en unité de soins intensifs, 1 décès, 1 sortie d’hospitalisation et 1 arrêt pour nausées). Au 6^e jour, la PCR SARS-CoV-2 était négative chez 14/20 (70,0 %) patients du groupe HCQ contre 2/16 (12,5 %) patients du groupe CONV (p = 0,001). Au sein du groupe HCQ, la PCR SARS-CoV-2 était négative chez 6/6 (100 %) patients ayant reçu la combinaison HCQ + AZI et chez 8/14 (57,1 %) patients ayant reçu l’HCQ en monothérapie.
Les résultats de cette étude contrôlée sont en faveur de l’efficacité de l’HCQ sur la clairance virale du SARS-CoV-2, avec une potentialisation par la combinaison à l’AZI. Cependant, l’absence de randomisation, le potentiel biais de sélection des patients du groupe CONV et le nombre de patients non évaluables dans le groupe HCQ compliquent l’interprétation des résultats de cette étude.

Dans une étude française, publiée en ligne le 30 mars 2020 (3), Molina et al. (Hôpital universitaire Saint-Louis, APH-P) ont évalué l’impact d’un traitement combiné par HCQ (600 mg/j, J1-J10) et AZI (500 mg J1, 250 mg J2-J5) sur la négativation à J6 de la PCR SARS-CoV-2 sur un écouvillonnage naso-pharyngé (critère principal), chez 11 patients hospitalisés pour une infections à SARS-CoV-2 (PCR+).
Après 6 jours de combinaison HCQ et AZI, la PCR SARS-CoV-2 était toujours positive chez 8/10 patients (80 %) évaluables (un décès).
Les résultats de cette étude non contrôlée ne sont pas en faveur de l’efficacité de l’HCQ sur la clairance virale du SARS-CoV-2. Cependant, le faible nombre de patients et l’absence de groupe contrôle compliquent l’interprétation des résultats de cette étude.

Dans une étude chinoise, accessible en ligne le 31 mars 2020 (4), sur une plateforme de prépublication sans revue préalable par un comité de lecture (medRxiv), Chen et al. (Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan) ont évalué les effets d’un traitement par HCQ (400 mg/j, J1-J5) en complément du traitement conventionnel (groupe HCQ), comparativement au seul traitement conventionnel (groupe CONV), sur le temps nécessaire à la guérison clinique (normalisation de la température corporelle et absence de toux ou toux légère pendant plus de 72 heures), chez 62 patients (randomisation 1:1) hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2 (PCR+), avec des signes de pneumonie au scanner thoracique et une SaO₂/SPO₂ > 93 % ou une PaO₂/FIO₂ > 300 mmHg (pneumonie à SARS-CoV-2 sans critère de gravité).
Le temps nécessaire à la normalisation de la température corporelle était de 2,2 (± 0,4) jours dans le groupe HCQ, contre 3,2 (± 1,3) jours dans le groupe CONV (p = 0,0008). Le temps nécessaire à l’absence de toux ou toux légère était de 2,0 (± 0,2) jours dans le groupe HCQ, contre 3,1 (± 1,5) jours dans le groupe CONV (p = 0,0016). Aucun des patients du groupe HCQ n’a progressé vers une forme sévère d’infection à SARS-CoV-2 contre quatre patients du groupe CONV. Le scanner thoracique réalisé à J6 a révélé une amélioration chez 25/31 (80,6 %) des patients du groupe HCQ contre 17/31 (54,8 %) des patients du groupe CONV (p = 0,0476).
Les résultats de cette étude contrôlée sont en faveur de l’efficacité clinique de l’HCQ dans les formes non sévères de pneumonies à SARS-CoV-2. Cependant, l’absence de fièvre ou de toux chez 22/31 patients du groupe HCQ et chez 17/31 ou 15/31 patients du groupe CONV à l’inclusion, l’absence de précision concernant l’insu de l’évaluation, la pertinence clinique de la différence observée entre les deux groupes concernant le temps nécessaire à la guérison et l’absence de revue de cet article par un comité de lecture sont autant d’éléments qui fragilisent les résultats de cette étude.

Dans une étude française, accessible en ligne le 10 avril 2020 (5), sur une plateforme de prépublication sans revue préalable par un comité de lecture (medRxiv), Mahévas et al. (Hôpital universitaire Henri–Mondor, APH-P) ont évalué l’impact d’un traitement par HCQ (600 mg/j) en complément du traitement conventionnel (groupe HCQ), comparativement au seul traitement conventionnel (groupe CONV), sur un indice composite de détérioration clinique associant transfert en unité de soins intensifs et/ou décès à J7, chez 181 patients hospitalisés pour une pneumonie à SARS-CoV-2 (PCR+) nécessitant une oxygénothérapie (masque ou pinces nasales).
Quatre-vingt-quatre patients ont reçu de l’HCQ dans les 48 heures suivant leur admission (17 ont par ailleurs reçu de l’AZI et 64 de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique) alors que 97 patients n’ont pas reçu d’HCQ (8 en ont reçu plus tard).
Les caractéristiques démo-graphiques et cliniques des deux groupes étaient équilibrées à l’inclusion. Au 7^e jour, 16/84 (19,0 %) des patients du groupe HCQ ont été transférés en unité de soins intensifs et/ou sont décédés contre 21/97 (21,6 %) des patients du groupe CONV ; 3/84 (3,6 %) patients du groupe HCQ sont décédés contre 4/97 (4,1 %) patients du groupe CONV ; 24/84 (28,6 %) des patients du groupe HCQ ont développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë contre 23/97 (23,7 %) des patients du groupe CONV. En termes de tolérance, 8/84 (9,5 %) des patients du groupe HCQ ont présenté des anomalies électrocardiographiques qui ont justifié son arrêt.
Les résultats de cette étude contrôlée ne sont pas en faveur d’une efficacité clinique de l’HCQ chez des patients hospitalisés pour une pneumonie à SARS-CoV-2 oxygéno-requérante. Cependant, l’absence de randomisation et l’absence de revue de cet article par un comité de lecture fragilisent les résultats de cette étude.

Dans étude française, publiée en ligne le 11 avril 2020 (6), Gautret et al. (IHU-Méditerranée Infection, Marseille) ont évalué l’impact d’un traitement combiné par HCQ (600 mg/j, J1-J10) et AZI (500 mg J1, 250 mg J2-J5) sur l’apparition de signes de détérioration clinique (nécessité d’oxygénothérapie, de transfert en unité de soins intensifs ou décès), la contagiosité (PCR et culture sur écouvillonnage naso-pharyngé) et la durée d’hospitalisation, chez 80 patients hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2 (PCR+), traités pendant au moins 3 jours et suivis pendant au moins 6 jours.
À l’inclusion, 92 % des patients avaient un faible risque de détérioration clinique (score NEWS 0-4) et seulement 54 % des patients avaient des signes de pneumonie au scanner thoracique. En termes de signes de détérioration clinique, 12/80 (15,0 %) patients ont nécessité une oxygénothérapie, 3/80 (3,8 %) patients ont justifié un transfert en unité de soins intensifs et 1/80 (1,2 %) patient est décédé. En termes de contagiosité, la PCR SARS-CoV-2 était négative chez 83 % des patients testés à J7 et chez 93 % de ceux testés à J8. La durée moyenne d’hospitalisation était de 4,6 jours chez les 65 patients ayant pu quitter l’hôpital. En termes de tolérance, on note 2 cas de nausées, 4 cas de diarrhée et 1 cas de trouble de la vision. Il n’est mentionné aucun arrêt du traitement en raison d’anomalies électrocardiographiques.
Les résultats de cette étude non contrôlée sont en faveur d’un bon profil d’efficacité et de tolérance  d’un traitement combinant HCQ et AZI chez des patients hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2 à faible risque de détérioration clinique. Cependant, l’absence de groupe contrôle, les caractéristiques des patients (92 % à faible risque de détérioration clinique et 46 % sans signe de pneumonie au scanner thoracique) fragilisent les résultats de cette étude.

Dans une étude américaine, accessible en ligne le 12 avril 2020 (7), sans revue préalable par un comité de lecture (article soumis), Barbosa et al. (Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI) ont évalué les effets d’un traitement par HCQ (800 mg/j pendant 1 ou 2 jours, puis 200-400 mg/j pendant 3 ou 4 jours) en complément du traitement conventionnel (groupe HCQ), comparativement au seul traitement conventionnel (groupe CONV), sur le recours à une intensification de l’assistance respiratoire à J7 (quantification : air ambiant = 1, oxygénothérapie nasale = 2, intubation et ventilation mécanique = 3, décès = 4) et sur les variations de la numération lymphocytaire ou du rapport neutrophiles/lymphocytes, chez 63 patients hospitalisés dans deux hôpitaux distincts d’un même comté. Le traitement par HCQ était initié chez les patients infectés à SARS-CoV-2 (PCR+), avec un rendu des résultats de la PCR dans les 24 heures dans le premier hôpital (groupe HCQ, n = 32) et après une semaine dans l’autre hôpital (groupe CONV, n = 31).
Au 5^e jour, une intensification de l’assistance respiratoire s’est révélée plus souvent nécessaire dans le groupe HCQ que dans le groupe CONV (+0,63 ± 0,79 vs +0,16 ± 0,79, p = 0,013), sans différence statistiquement significative en termes de variations de la numération lymphocytaire ou du rapport neutrophiles/lymphocytes.
Les résultats de cette étude contrôlée ne sont pas en faveur de l’efficacité clinique de l’HCQ chez des patients hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2. Cependant, le caractère rétrospectif de cette étude, l’absence de randomisation, la plus grande nécessité d’assistance respiratoire dans le groupe HCQ que dans le groupe CONV à l’inclusion (+1,94 ± 0,67 vs +1,52 ± 0,63, p = 0,012) et l’absence de revue de cet article par un comité de lecture sont autant d’éléments qui fragilisent les résultats de cette étude.

En conclusion, au vu de la méthodologie et des résultats des études cliniques disponibles au 24 avril 2020 (Tab. 1), il n’est pas possible de conclure quant à l’efficacité de l’HCQ en tant que traitement curatif, en monothérapie ou combinée à l’AZI, que ce soit sur la clairance virale du SARS-CoV-2 ou sur des critères cliniques, chez des patients hospitalisés pour une infection à SARS-CoV-2. 

2/ L’invraisemblable polémique

Par Pr Thierry Schaeverbeke

Une querelle ahurissante oppose depuis quelques semaines la « communauté scientifique » au professeur « controversé » Didier Raoult, au sujet de l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID. Didier Raoult promeut l’utilisation de la chloroquine, seule ou en association à l’azithromycine, en communiquant dans la presse médicale, mais également plus largement dans les médias grand public, à partir de séries de patients explorés et suivis par son équipe à Marseille. Cette communication a déclenché une diatribe hospitalo-universitaire, jetant l’anathème sur un collègue au parcours pourtant prestigieux.

Que dit le Pr Raoult à propos du COVID et de la gestion de cette épidémie ? Que le confinement est une vision « médiévale » de la gestion d’une épidémie, le principe « moderne » consistant en un dépistage de masse, y compris chez les sujets asymptomatiques, afin d’isoler et de traiter les sujets atteints le plus rapidement possible… Le Pr Raoult soutient l’utilisation de l’hydroxychloroquine pour différentes raisons :
1) l’existence d’un fondement physiopathologique à son utilisation (l’élévation du pH de la vésicule d’endocytose qui diminue l’hydrolyse de l’enveloppe du virus et altère sa réplication) ;
2) le fait que ce traitement ait déjà été utilisé dans d’autres infections virales comme la Dengue ou le Zika (avec plus ou moins de succès) ;
3) que ce produit est disponible et bon marché ;
4) que sa tolérance générale est excellente, comme le démontre sa large utilisation depuis plus de 60 ans, notamment dans la prophylaxie du paludisme.
Je ne reviendrai pas sur les études produites par l’équipe du Pr Raoult, déjà commentées par Arnaud Constantin, mais j’aborderai les critiques qui lui sont opposées.

La critique méthodologique porte pour l’essentiel sur le faible nombre de sujets dans le premier travail (1), l’absence de randomisation dans cette étude qui comprend un bras de comparaison (patients suivis dans d’autres structures hospitalières), l’absence de comparateur dans les études suivantes (2). À ma connaissance, personne ne s’est ému de l’absence de comparateur dans la récente étude publiée dans le New England Journal of Medicine sur l’utilisation du remdésivir dans les formes sévères de COVID-19 ; étude ouverte, 53 malades analysés et, pour conclure, le fait que l’on utilise plus souvent un respirateur quand on dispose de ce matériel (sic) et qu’une étude randomisée, contrôlée, versus placebo serait plus informative. La communauté des détracteurs de Didier Raoult s’est en revanche réjouie en apprenant qu’une autre étude regroupant les données de quatre hôpitaux français a permis de simuler un essai clinique visant à évaluer l’hydroxychloroquine associée aux soins standard versus ces mêmes soins standard sans traitement associé. Cette émulation d’étude a été conduite chez des patients hospitalisés pour une infection COVID-19 nécessitant l’instauration d’une oxygénothérapie. Le stade de la pathologie n’est donc pas le même que dans l’étude de Raoult : l’hydroxychloroquine est ici débutée dans les 48 premières heures d’une hospitalisation motivée par des troubles respiratoires sévères, ce qui ne correspond pas au stade débutant de l’infection. Enfin, si ce travail comporte un bras de comparaison, elle n’est pas randomisée, conçue et réalisée postérieurement au recrutement des malades, et aucun calcul d’effectif n’a été fait. Rappelons également qu’au stade de pneumonie, aucun traitement antiviral n’a apporté la preuve d’un quelconque effet (3). On peut regretter amèrement que cette période de foisonnement d’essais cliniques en tous genres ne soit manifestement pas propice à la qualité méthodologique des essais.

Une autre critique régulièrement opposée au Pr Raoult est que son incitation à l’utilisation large de l’hydroxychloroquine dans les formes débutante de COVID-19, alors qu’aucune étude « scientifique » ne confirme son efficacité dans cette indication, risque de provoquer une pénurie d’hydroxychloroquine (4), qui pourrait priver les malades lupiques de leur traitement. Personne ne remet en cause l’utilité de l’hydroxychloroquine dans le lupus. Pour autant, nous ne disposons d’aucune étude validant formellement l’efficacité de l’hydroxychloroquine versus placebo dans cette maladie. Les rares études qui suggèrent un effet de l’hydroxychloroquine dans le lupus comparent le bénéfice du traitement chez les patients observants versus non observants… C’est-à-dire les patients disciplinés, qui prennent leur traitement, se rendent aux consultations, ne s’exposent pas au soleil, versus les patients qui ne suivent aucune consigne thérapeutique. Suprême démonstration scientifique !

Mais le sommet de la critique revient au risque thérapeutique inconsidéré que représente l’utilisation de l’hydroxychloroquine : l’ANSM a rapporté quelques complications cardiaques (torsade de pointe) chez des patients ayant pris de l’hydroxychloroquine (sur ordonnance ou en automédication) pour un COVID, et l’association devient immédiatement causalité. Mais personne ne rappelle que cette maladie infectieuse se traduit non exceptionnellement par une myocardite et qu’elle est souvent responsable d’une diarrhée qui favorise l’hypokaliémie. Nous pouvons légitimement nous étonner que l’hydroxychloroquine ait été utilisée depuis plus de 60 ans par des millions de patients sans que l’ANSM et les centres de pharmacovigilance se soient aperçus d’un tel danger. Désormais, nous ne pourrons plus initier un traitement par hydroxychloroquine (quelle que soit l’indication), sans avoir vérifier le taux de potassium, l’électrocardiogramme… et nous aurons certainement les plus grandes difficultés à expliquer à une jeune lupique présentant des anti-SSA que nous voulons impérativement la mettre sous hydroxychloroquine pour limiter les risques cardiaques de l’enfant qu’elle désire mettre au monde…

Tout cela rappellera aux anciens les multiples controverses sur le traitement du VIH (5, 6). Traiter tôt l’infection, ou ne débuter le traitement qu’au stade du Sida établi, faute d’une démonstration formelle de l’intérêt de traiter l’infection et non la maladie ; proposer un traitement préemptif à un sujet exposé, ou surveiller sa séroconversion et ne le traiter qu’au stade de la maladie confirmée ; utiliser une bithérapie plutôt qu’une monothérapie ; utiliser une trithérapie plutôt qu’une bithérapie ; traiter en prévention une infirmière après un accident d’exposition ou attendre la séroconversion… Toutes ces controverses ont depuis été oubliées, ou presque, devant l’évidence… celle des études, mais aussi celle des faits. Et, bien souvent, ce sont les associations de patients (particulièrement puissantes dans le cas du Sida) qui ont guidé les évolutions.

Mais nous aimerions discuter un dernier point : la doxa veut que toute preuve médicale soit fournie par un essai clinique comparant une molécule à un placebo. Faut-il rappeler que ces essais cliniques sont réalisés sur des patients rigoureusement sélectionnés (peu de sujets âgés, absence de comorbidité…) qui représentent mal la population de malades à laquelle sera ultérieurement prescrit le traitement. Ces critères de sélection ne visent qu’à normaliser au maximum les patients inclus, afin de réduire le nombre de patients  nécessaires, de favoriser la démonstration statistique de l’efficacité du produit et de réduire le risque d’événements indésirables. Les critères de jugement sont choisis pour accroître les chances de montrer une différence significative, pas toujours pour leur pertinence clinique. La durée des essais est limitée, ne permettant pas d’apprécier correctement le maintien thérapeutique et la tolérance du traitement. La comparaison à un placebo soulève d’importantes questions éthiques. Cette «science médicale » est en fait celle de l’industrie pharmaceutique et des agences d’enregistrement. Pourtant, des alternatives existent, plus souples et plus acceptables pour les patients que le risque d’être traité par un placebo. Les essais multi-bras, par exemple, comparant différentes molécules ou protocoles thérapeutiques, pour lesquelles un bras de traitement est arrêté dès qu’il se révèle statistiquement moins efficace que les autres, et éventuellement remplacé par un autre traitement à évaluer. Cette méthodologie est déjà largement employée en oncologie, et sera le schéma de l’étude COVERAGE récemment mise en place dans le COVID.

Enfin, les recommandations issues de la médecine fondée sur les preuves et la rigueur scientifique ne doivent pas faire perdre la réalité de ce qu’est la décision médicale en pratique. J’ai été personnellement confronté au problème suivant : une infirmière a fait du bouche-à-bouche à un malade faisant subitement une détresse respiratoire, et découvre a posteriori que ce malade était susceptible d’avoir présenté une défaillance cardio-respiratoire dans le cadre d’un COVID. Quel médecin digne de ce nom va lui refuser la prescription d’hydroxychloroquine à visée préventive (même s’il n’est pas certain de l’efficacité de la démarche) sous l’unique raison que nous ne disposons pas d’étude versus placebo qui confirme l’efficacité du traitement dans cette circonstance ? Quel scientifique veut monter un essai clinique pour répondre à cette question précise ? J’ai prescrit à cette infirmière de l’hydroxychloroquine. Le vrai médecin est celui qui applique au patient qui lui donne sa confiance le traitement qu’il estime le plus apte à répondre à la situation, même s’il s’agit simplement de combler un vide : c’est le sens du serment d’Hippocrate.