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ACR 2019 – Les complications immunes et rhumatologiques des checkpoint inhibiteurs

Pr Frédéric Lioté
Nous sommes à la sortie d’une session dédiée aux complications immunes et rhumatologiques des checkpoint inhibiteurs, ces fameux traitements des cancers, ou immunothérapie. J’ai le plaisir de discuter avec Thierry Schaeverbeke. Tu as présenté un travail concernant les médicaments qui peuvent moduler l’effet de l’immunothérapie. Peux-tu donner la synthèse de ces résultats et expliquer comment vous êtes arrivés à cette liste des médicaments « dangereux » ?

Pr Thierry Schaeverbeke
Je te propose d’expliquer d’abord comment ce travail a été imaginé et à partir de quelle hypothèse nous avons travaillé. Nous nous intéressons à ce sujet depuis déjà relativement longtemps, et nous avions été très impressionnés par un papier publié par Laurence Zitvogel et l’équipe de Gustave Roussy. Cette équipe avait montré que les gens qui répondent au 5-FU, à l’Endoxan® par exemple, n’ont pas le même microbiote intestinal que ceux qui n’y répondent pas. Certaines altérations du microbiote semblent ainsi expliquer qu’un patient réponde ou non à tel ou tel traitement. C’est un vrai champ d’investigation, appelé pharmaco-microbiomique. En réalité, il y a beaucoup de traitements dont l’effet pourrait être impacté par des modulations du microbiote, même le méthotrexate. Laurence Zitvogel a montré que le fait de donner à des souris des antibiotiques avant de traiter leur cancer par anti-PD-1, annihilait complètement toute réponse au traitement inhibiteurs de checkpoint. Ensuite, elle a analysé les dossiers de patients de Gustave Roussy afin de vérifier si les taux de réponse des anti-PD-1 divergeaient entre les malades traités par antibiotiques juste avant l’introduction du traitement anticancéreux et ceux qui n’avaient pas reçu d’antibiotiques. Elle a montré qu’il y avait des diminutions de l’ordre de 40 % du taux de réponse après antibiothérapie. Quand on voit ce qu’on attend de ces traitements, c’est 40 % de morts supplémentaires.
Quand nous avons pris connaissance de ce travail, nous avons pensé qu’un oubli avait pu être fait. En effet, il n’y a pas que les antibiotiques qui jouent sur le microbiote. Il y a notamment certains anticancéreux, les anthracyclines… Nous avons alors regardé la littérature et nous nous sommes rendus compte qu’il y avait des traitements bien plus fréquemment utilisés, y compris pour les rhumatologues, qui pouvaient avoir un impact important : les anti-inflammatoires, les IPP, les corticoïdes, les antibiotiques bien sûr, puis les psychotropes au sens large, et les statines. Nous sommes alors allés regarder dans la cohorte de plus de 600 patients que nous suivons depuis quelques années à Pellegrin quelle était la proportion de ces malades qui avaient reçu ce type de traitements pour vérifier si cet effet péjoratif était retrouvé.
Ce n’est pas le cas pour toutes les drogues, cependant, l’effet est très clairement retrouvé pour les antibiotiques, avec des résultats totalement superposables à ceux de Laurence Zitvogel, pour les corticoïdes, pour lesquels il y a également un effet dose : en dessous de 10 mg par jour, pour un patient traité par un rhumatologue pour une PR par exemple, il n’y a pas d’impact délétère. Par contre, dès qu’on passe 10 mg, l’effet est catastrophique. Entre 10 et 20 mg, il y a autant d’effet que 180 mg en bolus pour des métastases cérébrales : le malade n’a que très peu de chance de répondre au traitement.

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