l'expertise pratique en rhumatologie

Les nouveaux traitements de fond de l’arthrose : anti-cytokiniques, FGF, BMP, CSM…

Résumé

En 2016, malgré le nombre grandissant de sujets arthrosiques et l’impact de l’arthrose sur la qualité de vie, les mesures thérapeutiques demeurent assez limitées en termes d’efficacité et/ou de tolérance. Cependant, les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de l’arthrose permettent d’envisager de nouvelles possibilités thérapeutiques, d’ailleurs en cours d’évaluation. L’arthrose est une pathologie pluritissulaire touchant à la fois le cartilage, l’os sous-chondral et la membrane synoviale. Ainsi, l’inflammation synoviale pourrait être modulée par des anti-cytokines. De même, le remodelage osseux précoce, prédictif des futures lésions arthrosiques, pourrait être ralenti par des médicaments utilisés aujourd’hui dans l’ostéoporose. Enfin, la dégradation du cartilage pourrait être limitée par l’adjonction de facteurs de croissance (FGF-18) ou la greffe de cellules souches mésenchymateuses. Autant d’options qui ont été évaluées ces dernières années dans des essais randomisés chez l’Homme. Si la plupart des résultats sont, il faut bien le dire, assez décevants, il est possible que ce soit lié à la sélection des patients inclus dans les essais, qui nécessite encore d’être précisément établie et en accord avec la cible thérapeutique évaluée. Enfin, les Anti-Nerve Growth Factors (NGF), ciblant directement les voies impliquées dans la douleur, ont montré une efficacité très importante dans la gonarthrose et la coxarthrose. Initialement suspendu devant la découverte d’une augmentation d’arthropathies destructrices rapides, leur développement a repris en 2012 après avoir découvert que ce risque était essentiellement lié à sa coprescription avec les AINS. De nouvelles études de tolérance à long terme sont en cours et pourraient mener à l’obtention d’une AMM d’ici quelques années.

Introduction

L’arthrose est la première cause de douleur articulaire et l’une des principales sources d’invalidité (1). Elle est caractérisée par une perte focale de cartilage associée à des remaniements de l’os sous-chondral (anomalies de la moelle osseuse, géodes, ostéophytes) et à une inflammation de la membrane synoviale. Chaque tissu de l’articulation est donc le siège de modifications impliquant différents acteurs. Ainsi, suite à un stress biochimique ou mécanique, il existe une augmentation locale de la production de cytokines pro-inflammatoires et notamment de l’interleukine-1-bêta (IL1-β) et du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα) au sein de la membrane synoviale, mais aussi du cartilage. Ces médiateurs pro-inflammatoires vont induire la production d’enzymes protéolytiques (métalloprotéinases), responsables de la dégradation de la matrice du cartilage. D’autre part, l’arthrose est associée à une diminution de la production locale de facteurs de croissance tels que le Fibroblast Growth Factor (FGF) ou le Transforming Growth Factor (TGF), limitant ainsi les capacités de régénération du cartilage (2). Enfin, l’apparition de lésions précoces de la moelle osseuse de l’os sous-chondral est un facteur prédictif d’arthrose signifiant que les remaniements osseux sont impliqués dans l’apparition des futures lésions du cartilage (3,4). À un stade plus avancé, l’augmentation du remodelage osseux est responsable de l’apparition de géodes, de plages de condensation et d’ostéophytes.
Au même titre que pour la polyarthrite rhumatoïde, la meilleure compréhension de la physiopathologie de l’arthrose a permis le développement de thérapies ciblées. Dans un premier temps, ce sont des traitements déjà connus et utilisés en rhumatologie qui ont été évalués. Ainsi, les traitements anti-cytokiniques visant à réduire l’inflammation synoviale (anti-TNFα, agonistes du récepteur de l’IL1) ainsi que les traitements modulant le remodelage osseux (bisphosphonates, ranélate de strontium) ont été évalués dans l’arthrose avec malheureusement des résultats souvent négatifs. De nouveaux espoirs naissent de thérapies ciblant la formation de cartilage de novo. Ainsi, l’injection locale de sprifermine (FGF-18), de Bone Morphogenetic-7 (BMP-7) ou de cellules souches mésenchymateuses ont donné des résultats encourageants nécessitant confirmation. Enfin, au-delà des traitements ralentisseurs, le blocage direct des mécanismes impliqués dans le signal douloureux par les Anti-Nerve Growth Factors (NGF) a donné des résultats très encourageants avec quelques réserves sur la tolérance en cours d’exploration.

Traitement anti-cytokinique

Antagonistes du récepteur à l’IL1 (IL1-Ra)

L’IL1-β a un rôle prépondérant dans la physiopathologie de l’arthrose, notamment parce qu’elle est capable d’induire la production de cytokines et de métalloprotéinases (MMPs) par les chondrocytes (5). Son action passe par un récepteur transmembranaire dont il existe un antagoniste naturel qui vient limiter l’action de l’IL1-β sur les cellules. Ces antagonistes du récepteur à l’IL1 (IL1-Ra) ont démontré une efficacité dans des modèles murins d’arthrose, qu’ils soient administrés par voie systémique ou intra-articulaire (6,7). Les IL1-Ra ont donc été testés dans l’arthrose chez l’Homme. À ce jour, seul l’effet intra-articulaire des IL1-Ra a été étudié dans la gonarthrose. Dans l’étude princeps de phase II, aucun effet secondaire particulier n’avait été décrit après l’injection de 0,5 à 150 mg d’IL1-Ra et une efficacité semblait exister sur la douleur à la dose maximale (8). Malheureusement, l’essai randomisé et contrôlé de phase III incluant 160 patients avec une gonarthrose symptomatique et comparant l’effet d’une injection intra-articulaire d’anakinra à 50 ou 150 mg versus placebo n’a retrouvé aucune différence sur le WOMAC à quatre semaines (9). Il peut s’agir d’un problème de sélection des patients puisque la présence d’un épanchement était un critère de non-inclusion, alors qu’il est possible que les traitements anti-cytokines soient plus efficaces sur les formes les plus inflammatoires d’arthrose. De plus, la demi-vie de l’anakinra étant assez courte, il est possible que le schéma thérapeutique avec une seule injection ne soit pas suffisant. À noter qu’aucune étude structurale chez l’Homme n’a été menée avec les IL1-Ra. Plusieurs études de phase III sont en cours pour évaluer l’efficacité d’une injection d’anakinra dans des populations ciblées, notamment en phase aiguë d’une lésion post-traumatique. De plus, l’inhibition prolongée du récepteur par thérapie génique, c’est-à-dire par injection intra-articulaire d’un transgène pour l’IL1-Ra responsable de la surexpression d’IL1 Ra par les tissus présents localement, a été récemment mise au point. Cette technique a démontré une possible action chondroprotectrice sans effets secondaires particuliers chez le rat et des essais de phase I et II sont en cours chez l’Homme (10). Enfin, une étude in vitro a suggéré que le canakinumab (anticorps monoclonal anti-IL1-β) aurait une action chondro-protectrice, mais aucune étude chez l’Homme n’est prévue à notre connaissance à ce jour (11).

Les anti-TNF-α

Au même titre que l’IL1-β, le TNF-α est impliqué dans l’inflammation articulaire locale survenant au cours de l’arthrose. Plusieurs essais ont évalué l’efficacité des anti-TNF-α dans l’arthrose. Dans l’essai randomisé et contrôlé mené par Chevalier et al, l’objectif était d’évaluer l’efficacité de l’adalimumab, deux injections à la dose 40 mg à 15 jours d’intervalle, par rapport au placebo dans l’arthrose digitale. L’efficacité, jugée par une diminution de l’EVA douleur de plus de 50 %, ne fut pas démontrée à six semaines, tout comme l’ensemble des critères de jugement secondaires (nombre d’articulations douloureuses ou gonflées, raideur, index fonctionnel ou consommation d’antalgiques) (12). Dans une autre étude randomisée contre placebo publiée par Verbruggen et al, l’adalimumab administrée à la dose de 40 mg tous les 15 jours pendant un an n’a pas démontré d’efficacité structurale chez des patients atteints d’arthrose érosive. Cependant, l’analyse en sous-groupe a révélé que les articulations gonflées initialement avaient moins de risque de devenir érosives à un an lorsque le patient était traité par adalimumab. De plus, aucune modification clinique n’était statistiquement significative, mais il existait une tendance à la diminution de la douleur dans le groupe adalimumab (p = 0,063) (13). Une autre manière originale d’évaluer l’effet des anti-TNF-α sur l’arthrose digitale est d’étudier leur effet sur les interphalangiennes distales (IPD) au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Ainsi, il y a moins d’arthrose érosive des IPD chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par infliximab par rapport à ceux traités par DMARDs. Il pourrait cependant s’agir d’un biais dû à l’effet du traitement sur la polyarthrite elle-même, réduisant indirectement l’arthrose secondaire, même si les IPD sont rarement touchées par la polyarthrite (14). Une autre étude randomisée a comparé l’intérêt de l’injection intra-articulaire d’étanercept par rapport à une injection d’acide hyaluronique dans la gonarthrose symptomatique. L’injection d’étanercept était associée à une diminution plus importante de l’EVA douleur à une et deux semaines et du score WOMAC à quatre semaines que celle du groupe acide hyaluronique (15). Enfin, Kloppenburg et al. ont présenté une étude randomisée et contrôlée contre placebo à l’EULAR 2016 sur l’efficacité de l’étanercept dans l’arthrose digitale érosive. Ainsi, 45 patients avec une arthrose digitale érosive, inflammatoire (définie par une articulation gonflée, érythémateuse avec un doppler positif) symptomatique ont été inclus et randomisés en deux groupes : placebo versus étanercept 50 mg/semaine pendant vingt-quatre semaines puis 25 mg/semaine. Dans l’analyse en intention de traiter, une réduction non significative de la douleur a été observée à vingt-quatre semaines. Cependant, en per protocole, l’étanercept a permis une réduction significative des douleurs et de l’évolution structurale à un an, et ce, en interaction avec la présence de signes locaux inflammatoires (16).

Cela démontre la nécessité de bien sélectionner la population à inclure dans l’étude. En effet, le rationnel pour l’administration d’anti-TNF-α dans l’arthrose repose sur l’implication du TNF-α dans la physiopathologie, notamment dans la synovite associée à l’arthrose. Il est donc possible qu’il existe une efficacité chez les patients les plus inflammatoires avec une synovite prédominante. Plusieurs essais randomisés contre placebo évaluant l’effet des anti-TNF sont en cours d’inclusion.

Les anti-IL6

L’IL6 apparaît aussi impliquée dans la physiopathologie de l’arthrose in vitro, cependant aucune étude chez l’Homme n’a jamais été réalisée. Un essai multicentrique français évaluant l’effet du tocilizumab (anticorps monoclonal anti-IL6) sur la douleur et la fonction dans l’arthrose digitale érosive est en cours.

Traitement proanabolique

À l’inverse des traitements anti-cytokiniques limitant indirectement la production de MMPs, certains se sont intéressés aux traitements favorisant directement la synthèse de matrice.

Fibroblast Growth Factor-18 (FGF-18)

Le FGF-18, via le récepteur FGFR3, a montré in vitro et dans des études précliniques sur modèles murins une action anabolique parce qu’il stimule la chondrogenèse, la production de matrice et la capacité de régénération du cartilage par les chondrocytes (17, 18). C’est ainsi qu’en 2014 a été publié le premier essai, randomisé et contrôlé contre placebo d’injection intra-articulaire de sprifermine (FGF-18 humain recombinant) dans la gonarthrose, avec pour objectif principal de comparer l’épaisseur du cartilage du compartiment fémoro-tibial médial à 6 et 12 mois. Si aucune différence n’a été observée sur le cartilage fémoro-tibial médial, la sprifermine a permis de diminuer de manière dose-dépendante la perte de cartilage ainsi que le pincement articulaire du compartiment fémoro-tibial latéral par rapport au placebo sans problème de tolérance (19). Une étude de phase III est en cours.

Bone Morphogenetic Protein-7 (BMP-7)

BMP-7 appartient à la superfamille du TGF. In vitro et in vivo, BMP-7 a une action chondroprotectrice parce qu’elle induit la synthèse de matrice par les chondrocytes (21, 22). Ainsi, un essai de phase I randomisé contrôlé contre placebo a étudié l’effet d’une injection intra-articulaire de BMP-7 dans la gonarthrose symptomatique. Aucun problème majeur de tolérance ne fut remarqué et une tendance d’amélioration clinique à douze semaines a été observée dans les groupes traités par BMP-7 par rapport au groupe placebo, sans majoration des lésions osseuses (ostéophytes notamment) (23). Cette étude portait cependant sur un faible nombre de sujets et d’autres études sont nécessaires avant d’affirmer l’efficacité du BMP-7.

Greffe de cellules souches mésenchymateuses

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules multipotentes ayant la capacité de se différencier en chondrocytes, ostéoblastes ou adipocytes principalement. Depuis maintenant plusieurs années, leur potentiel de régénération ainsi que leur action anti-inflammatoire, immuno-
modulatrice et anti-fibrosante sont bien connus in vitro. De nombreuses études chez l’animal ont démontré effectivement que l’injection intra-articulaire de CSM peut induire une régénération du cartilage parfois spectaculaire (24). L’avantage des CSM est qu’elles peuvent être récupérées à partir du tissu adipeux, osseux voire d’une prise de sang du patient, limitant les problèmes éthiques rencontrés avec d’autres types de cellules souches et les problèmes d’allo-immunisation. Les cellules récupérées sont mises en culture sur des matrices riches en facteurs de croissance stimulant la différenciation chondrocytaire. L’implantation se fait ensuite soit par injection intra-articulaire couplée à de l’acide hyaluronique soit par arthroscopie sur une matrice 3D.

Environ 35 études ont été publiées (25) chez l’Homme, avec des protocoles différents (de la source de cellules souches au type de greffe). L’efficacité clinique, radiologique, voire même histologique, est parfois aussi spectaculaire chez l’Homme, avec des cas démontrant des zones de régénération du cartilage. Cependant, il s’agit la plupart du temps d’essais ouverts, portant sur un faible nombre de patients, atteints d’une pathologie focale du cartilage avec des résultats parfois fluctuants, notamment au long cours. Cela paraît envisageable plutôt pour une arthrose localisée et il existe des améliorations techniques, car le taux de rétention articulaire des CSM est en fait très faible, suggérant parfois que seul l’effet des facteurs de croissance induit l’amélioration observée. Ainsi, un essai de phase I mené sur 18 patients atteints d’une gonarthrose symptomatique et sévère a montré une bonne tolérance de l’injection de CSM, dérivées du tissu adipeux, à différentes doses avec une potentielle amélioration clinique à six mois, étonnamment dans les doses les plus faibles (26). Suite à cette étude, un essai randomisé, multicentrique, contrôlé contre placebo et en double aveugle de phase IIb a donc été mis en place (ADIPOA2 pour Adipose derived stromal cells for osteoarthritis) et est en cours d’inclusion. Cet essai permettra de déterminer clairement et sans biais si la greffe de cellules souches est un traitement efficace.

Traitement ciblant l’os sous-chondral

Il existe un remodelage important de l’os sous chondral au cours de l’arthrose. Macroscopiquement, il est le siège de géodes, de plages de condensation et d’excroissances osseuses connues sous le nom d’ostéophytes. Des lésions de la moelle osseuse de l’os sous-chondral (BML pour Bone Marrow Lesion), visibles en IRM, apparaissent même très précocement et sont prédictives de l’apparition d’une arthrose ultérieure (3, 4, 27). Au vu de l’ensemble de ces observations, le rôle des traitements anti-résorptifs osseux a été évalué dans l’arthrose.
Les bisphosphonates, par leur action anti-ostéoclastique, sont responsables d’une diminution de la résorption osseuse qui pourrait avoir un rôle antalgique, car l’atteinte osseuse est corrélée à la douleur au cours de l’arthrose (28). De plus, il a été montré dans des modèles animaux d’arthrose, que l’adjonction d’un bisphosphonate IV pouvait ralentir la perte de cartilage à des doses cependant élevées (une injection tous les quinze jours d’acide zolédronique), insinuant que les bisphosphonates pourraient aussi avoir un rôle structural protecteur dans l’arthrose (29). Plusieurs essais internationaux ont évalué l’effet des bisphosphonates sur la douleur arthrosique. Ils ont été inclus dans une méta-analyse parue dans Plos One en 2013 qui a montré que les bisphosphonates avaient un effet très limité sur la douleur, puisque la plupart des études étaient négatives ou avec un effet faible. À noter qu’il n’y avait pas d’effet sur les BML (30). Les études observationnelles semblent démontrer un effet antalgique qui n’est pourtant pas observé dans les essais contrôlés randomisés (31,32). Cela a mis en évidence une fois de plus la nécessité de mieux sélectionner les patients dans les essais et peut-être de confirmer la présence d’une BML ou de modifications de l’os sous-chondral comme critère d’inclusion. Ainsi, chez les patients avec une gonarthrose, en poussée douloureuse et avec des BML, le néridronate à la dose de 100 mg IV quatre injections sur dix jours est associé à une réduction significative de la douleur et des BML à deux mois par rapport au placebo (33). Une étude de phase III au design similaire est en cours pour le zolédronate.

L’effet antalgique et structuro-modulateur du ranélate de strontium dans la gonarthrose a été évalué dans un essai multicentrique international de phase III portant sur 1 371 patients. La prise quotidienne de ranélate de strontium 1 g/jour et 2 g/jour était associée à moins de progression radiographique, définie par le pincement articulaire à 3 ans. De plus, à la dose de 2 g/jour, une diminution plus importante de l’EVA douleur et du WOMAC était observée par rapport au groupe placebo (34). D’autres études post-hoc avaient démontré son efficacité sur la lombarthrose (35). Cependant, devant la présence d’une augmentation d’événements cardiovasculaires, son remboursement dans l’ostéoporose a été suspendu en janvier 2015 et son développement dans l’arthrose arrêté.

Traitement symptomatique

Le principal espoir de développement thérapeutique dans le traitement symptomatique de l’arthrose vient des NGF. Le NGF, appartenant à la famille des neurotrophines, fut initialement décrit comme facteur de croissance neuronal durant l’embryogenèse. Chez l’adulte, il est impliqué directement dans la régénération neuronale post-lésionnel et dans la perception de la douleur via son principal récepteur : le récepteur tyrosine kinase (Trk) A. De plus, l’expression de NGF au sein des tissus articulaires est induite par les cytokines et peut aussi, elle-même, à son tour engendrer une inflammation locale, perpétuant un cercle vicieux douloureux au cours de l’inflammation chronique. Après avoir démontré que le blocage du NGF par des anticorps monoclonaux est efficace sur la douleur arthrosique dans des modèles murins, plusieurs essais randomisés de phase III ont été publiés chez l’Homme.

Différents anticorps monoclonaux ont été testés dans la gonarthrose et dans la coxarthrose. En 2010, Lane et al. ont rapporté les résultats d’un essai de phase II évaluant l’efficacité du tanezumab chez 450 patients avec une gonarthrose avancée en échec du traitement médical. Les patients étaient randomisés soit dans le groupe placebo, soit dans le groupe tanezumab à différentes doses entre 10 et 200 μg/kg en perfusion à J0 et huit semaines. Le critère d’évaluation principal était la douleur durant la marche et l’EVA globale moyenne sur les seize premières semaines. Toutes les doses de tanezumab ont montré une réduction importante de la douleur (de 45 à 62 % versus 22 % d’amélioration dans le groupe placebo) durant les seize semaines et de l’EVA globale par rapport au placebo (36). Les effets secondaires étaient plus nombreux dans les groupes traités par tanezumab avec, notamment, une augmentation de céphalées et de paresthésie. Une extension en ouvert de cette étude a été réalisée dans le but d’évaluer la tolérance et l’efficacité au long cours (37). Les sujets recevaient alors une perfusion toutes les huit semaines à la dose de 50 μg/kg rapportant une persistance de l’efficacité du traitement.

À la même époque, une étude de phase III rapportait la même efficacité du tanezumab dans la coxarthrose (38). Cependant, à la suite de ces essais, en 2010 la Food and Drug Administration (FDA) a suspendu les essais cliniques utilisant les anticorps anti-NGF du fait de l’apparition de 386 cas suspects d’ostéonécrose articulaire suggérant initialement des arthropathies nerveuses. Après relecture de 249 cas disponibles à l’évaluation, Hochberg et al. ont retrouvé seulement deux cas d’ostéonécrose, 68 d’arthrose rapidement destructrice et 132 avec progression normale, 29 d’autres causes et 18 cas douteux (39). Il existait une association dose dépendante entre les anti-NGF et la survenue d’une arthrose rapidement destructrice, notamment en cas de prise d’AINS associée. Après calcul de la balance bénéfice/risque et au vu de la nécessité imminente de traitement antalgique n’ayant pas les effets indésirables des AINS, la reprise des essais en 2012 a été autorisée par la FDA avec des précautions et notamment l’absence de prise concomitante au long cours d’AINS, la limitation des doses et la nécessité d’un suivi détaillé et régulier prospectif de l’évolution articulaire. Le premier essai de phase III évaluant le tanezumab dans la gonarthrose fut aussi positif avec une baisse significative du WOMAC dans tous les groupes de traitement (2,5, 5 ou 10 mg/8 semaines) par rapport au placebo à la seizième semaine de traitement. Quatre patients avaient eu recours à la PTG, équitablement répartis dans les différents groupes (40). Depuis, les études se sont multipliées et environ 10 ont évalué l’efficacité du tanezumab, mais aussi d’autres anti-NGF, tels que le fulranumab et le fasinumab dans la gonarthrose ou la coxarthrose, retrouvant un effet antalgique puissant. Des études de phase III d’efficacité et de tolérance à long terme sont en cours pour le tanezumab (Pfizer) et le fasinumab (Regeneron).

Conclusion

Bien qu’aucun des traitements discutés dans cet article ne soit sur le marché dans l’arthrose, de nombreuses pistes intéressantes voient le jour. Les résultats négatifs issus des essais évaluant les anti-cytokiniques ou les bisphosphonates dans l’arthrose pourraient être liés soit à l’inefficacité de ces molécules, soit à une mauvaise sélection des malades inclus, ceux-ci pouvant être peut-être efficaces que sur certains sous-groupes qui restent à définir sur des critères cliniques ou d’imagerie. Ainsi, un patient avec des signes locaux inflammatoires pourrait sans doute mieux répondre à un traitement anti-TNF, alors que la présence de lésions de la moelle osseuse précoces pourrait être plutôt associée à une réponse aux bisphosphonates. Ce rationnel est aussi applicable d’un point de vue économique, car il paraît difficile de traiter tous les patients arthrosiques par des molécules aussi coûteuses que les anti-TNF. De nombreux essais en cours permettront de mieux déterminer l’efficacité de nouvelles thérapies ciblées comme le FGF-18. Enfin, la greffe de CSM et les anti-NGF sont sans doute les pistes les plus avancées, même si elles nécessitent encore de faire leurs preuves. 

Les auteurs ont indiqué ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

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