JNR 2018 – Les corticoïdes dans le lupus : Dr Jekill and Mr Hyde

Nous connaissons tous l’histoire des corticoïdes et de leur utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde qui a permis à Kendall, Reichstein et Hench d’obtenir le prix Nobel de Médecine pour leur efficacité spectaculaire (1). Leur utilisation, au même moment, dans le lupus systémique est moins bien connue (2-4), mais a permis de démontrer l’importante corticosensibilité de cette maladie. Étonnamment, à la différence de la polyarthrite rhumatoïde, ce n’est que récemment que le rapport bénéfice/risque discutable des fortes doses de corticoïdes a été remis en cause.

Mécanismes d’action des corticoïdes

Certains effets sont bien connus et compris des rhumatologues. On citera :
– l’effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur lié à l’inhibition de la réponse immunitaire T et B et des fonctions effectrices des phagocytes ;
– la réduction de l’expression des molécules HLA, et de la synthèse de la plupart des cytokines et de leurs récepteurs, notamment l’IL-2, l’IL-6, le TNF-alpha et les prostaglandines (5) ;
– l’impact sur le « traficking » des leucocytes.
Les mécanismes responsables de ces effets sont en revanche moins bien connus, notamment l’implication de la voie génomique ou non génomique.
La voie génomique représente la voie classique et principale. Les glucocorticoïdes (GC) sont alors reconnus par le récepteur cytosolique aux GC (cGR). La translocation du complexe GC/cGR dans le noyau et sa fixation au glucocorticoid response element (GRE) sont responsables de la modulation de l’expression de certains gènes. On différencie alors la transactivation de certains gènes, de la trans-répression d’autres gènes notamment ceux codant pour des molécules inflammatoires (6).
La voie non génomique est responsable de la plupart des rapides effets immunosuppresseur et anti-inflammatoires des GCs. Au sein de cette voie, plusieurs voies différentes ont été identifiées, l’une utilisant le cGR, l’autre un récepteur membranaire aux GC et une dernière activée via l’interaction des GC avec les membranes cellulaires (7). Là, pas de différence bien identifiée sur l’impact sur la réaction inflammatoire entre ces trois acteurs.
La plupart des effets secondaires des GCs (ostéoporose, atrophie cutanée, retard de croissance, aspect Cushingoïde…) est due à la voie génomique et notamment la transactivation qui régule des protéines impliquées dans la néoglucogenèse (8). Le corticoïde rêvé serait donc une molécule capable d’activer la voie non génomique, sans activer la voie génomique, ou mieux sans activer uniquement la transactivation. Hélas, ce n’est pas si simple, car ces différentes voies sont engagées suivant la dose de cortisone :
– Faible dose (≤ 7,5 mg équivalent prednisone/j) : saturation < 50 % du cGR ;
– Dose moyenne (> 7,5 et ≤ 30 mg équivalent prednisone/j) et forte dose (30-100 mg équivalent prednisone/j) : saturation entre 50 et 99 % du cGR ;
– Très forte dose (> 100 mg équivalent prednisone/j) et bolus intraveineux : saturation complète du cGR.
La voie non génomique n’est engagée qu’avec des doses > 30 mg d’équivalent prednisone/j.
Les bolus intraveineux, avec des doses entre 100 mg et 500 mg, engagent donc les deux voies avec un effet immunosuppresseur rapide et puissant. Leur utilisation courte pourrait permettre de casser la boucle d’amplification inflammatoire, tout en prévenant l’apparition de complications des corticoïdes au long cours, du fait d’une utilisation de plus faible dose au décours des bolus.
De plus, ces bolus semblent être capables d’éteindre la signature interféron, ce dont les corticoïdes oraux sont incapables (9).